Cíle
Výzkumný projekt se zabývá
těmito tématy: a)
identifikovat patogenetické mechanizmy krevních onemocnění, b) modelovat vznik
krevních nádorových onemocnění, c) modelovat vztah nádor-hostitel ve zvířecím
modelu, d) testovat nové terapeutické modality v modelovém systému a zavádět
nové informace do klinické hematologie, e) zkoumat terapeutickou rezistenci a
schopnosti tumoru uniknout cílené léčbě. Výzkumné cíle jsou
významně biomedicínského rozsahu a obsahují:
A) identifikovat molekulární mechanizmy normálních a nádorových krvetvorných kmenových a progenitorových buněk včetně studia patogeneze hematologických onemocnění a vytváření nových léků cílících na vztah vybraných mechanizmů nádorového bujení. Cílem je též dosáhnout maximální synergie mezi laboratorními skupinami.
Podcíl A1) identifikace molekulárních mechanizmů remodelace chromatinu pomocí ISWI ATPázy Smarca5 se zaměřením na tyto aspekty: molekulární funkce, onkogenicita nadprodukce v myši, vztah k onkogenním mechanizmům včetně regulace metabolizmu. Cílem je vyvinout nové transgenní myší modely ve spolupráci s CCP (BIOCEV) za účelem výzkumu biologických souvislostí skládání a modifikace chromatinových podjednotek, nukleozomů (laboratoř: Stopka, spolupráce doc. Sedláček, Prof. Král)
Podcíl A2) identifikace účinných inhibitorů skládání chromatinové struktury pomocí ovlivnění mechanizmů využívající ISWI ATPázu Smarca5. Cílem je vyvinout účinné inhibitory skládání chromatinové struktury za účelem léčby některých onemocnění s poruchou této funkce, což hypoteticky povede k selektivnímu potlačení růstu nádorových buněk (laboratoř: Stopka, spolupráce doc. Sedláček)
Podcíl A3) identifikace mechanizmů liniové specifikace s využitím transgeneze v buněčné linii a v myším modelu. Cílem je objasnit, jakým konkrétním způsobem dochází k rozrůznění krvetvorných buněk během procesů liniové determinace (laboratoře Pospíšil-Stopka)
B) rozvíjet otázky transplantologie a xenotransplantologie pro studium účinku nových léčiv pro leukemie a lymfomy s cílem vývoje biomarkerů a odhalení patogenetických souvislostí. Využívat tkáně z lidských leukemií a lymfomů a přenášet je do myšího modelu s cílem vytvořit relevantní modely pro preklinické testování experimentálních léčebných postupů.
Podcíl B1) vývoj nových preklinických PDX modelů pro výzkum agresivity lymfomů a testování experimentální terapie. Cílem je vytvořit dostatečný počet rozličných myších PDX modelů pro testování nových léčebných modalit (laboratoř Klener)
Podcíl B2) výzkum patogeneze lymfomů manipulací onkogenních mikroRNA. Cílem je zjistit, jaké konkrétní nové molekulární cíle se účastní nádorového bujení (laboratoře Vargová-Klener-Stopka)
Podcíl B3) výzkum signální dráhy B-buněčného receptoru v patogenezi lymfomů. Cílem je objasnit, jakým způsobem lze ovlivnit vznik a vývoj agresivních lymfomů (laboratoře Havránek, Klener, Stopka).
Výsledkem jsou mezinárodně uznávané vědecké publikace, patenty a unikátní buněčné a myší biomodely.
Cíl 1. Studium role genové transkripce a remodelace chromatinové struktury v diferenciaci kmenových buněk a příprava dalších myších transgenních modelů.
Cíl 2. Studium molekulárních mechanizmů transplantace krvetvorných kmenových buněk a mechanizmů buněčné transdiferenciace.
Cíl 3. Vývoj a studium myších modelů xenotransplantace lidských nádorových buněk leukemií a lymfomů a jejich následná fenotypová charakterizace ve vztahu k pochopení mechanizmů vybraných tumor-specifických terapeutik.
Cíl 4. Studium kmenových buněk ve vztahu k doplňování defektů rozličných tkání.